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【研发小课堂】浅谈酰胺类化合物的合成
作者: 发布于:2022/7/4 14:20:34 点击量:
    酰胺是药物化学中重要的组成部分,酰胺合成在药物合成中占有重要地位,同时,含有酰胺结构的聚合物也有重要应用。本文主要介绍六种缩合剂,并就其优缺点进行比较,以期对研究者做酰胺类合成反应时提供一定的参考。

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01羧酸和胺的直接缩合反应

    羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法,利用酸与胺直接反应可以省去很多繁琐的步骤,这一反应是一个平衡反应,采用某一反应物过量或除去反应中生成的水,均有利于平衡向产物方向转移。例如将羟基乙酸及苄胺在90℃共热,并蒸出生成的水及过量的苄胺,则生成羟基乙酰基苄胺,反应方程式如下图所示:
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    由于    此类反应适用性范围很窄,因此直接缩合的方法没有进行尝试。
02 酰卤法
   
最常用的是酰氯,一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯,然后与游离的氨基反应生成酰胺键。该方法的优点是活性高,可以与大位阻的氨基反应;缺点是在酸性条件下形成酰氯,很多对酸敏感的官能团无法承受,并且产物容易消旋。
03混合酸酐法
   
氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。混酐法具有反应速度快,产物纯度较高等优点,但由于混酐的活性很高,极不稳定,要求反应在低温无水条件下进行。
04有机磷类缩合剂
   
目前常用的磷正离子或磷酸酯缩合试剂主要有BOP,PyBOP,BOP-Cl,FDP,FDPP,DEPBT,PyBrOP等,它广被泛应用于肽的合成当中。缺点是在反应过程中产生致癌的有毒物质六甲基磷酰亚(HMPA);而PyBOP+就避免了这一缺点,因为它用吡咯啉代替了二甲胺。BOP-Cl+和PyBrOP+都是形成活泼的酰卤中间体,可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成且消旋较小。FDP和FDPP都是五氟苯酚衍生的试剂,在多肽合成中具有产物收率高,具有后处理简单等优点,FDPP特别适用于环肽的合成,但不适用于有空间位阻多肽的合成,DEPBT是HOOBt+衍生的磷酸酯,其特点是产物的消旋较小。
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05 缩合试剂法 
    该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法,同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
    目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多,从分子结构的角度上主要分为:碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。
06 其它缩合方法
6.1 活化酯法应用概述及还原机制
     常见的活化酯有硝基苯酯,2,4,6-三氯苯酯,五氯苯酯,五氟苯酯(PfOH),N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)酯和N-羟基苯并三唑酯(HOBt)等。一般的操作步骤是:先制备并分离得到活化酯,再与氨基反应生成酰胺键。优点是由于活化酯活性较酰氯和酸酐低,可以极大地抑制消旋现象,并能在加热的条件下反应,但是缺点是容易反应不完全。
6.2 脲正离子型缩合试剂应用概述及还原机制
    脲正离子型缩合试剂种类繁多,常见的有TBTU,HBPyU,HATU,HAPyU,HDTU,HAPyTU等。另外,α卤代的脲正离子型缩合试剂也越来越在多肽合成中受到重视。这类缩合试剂中应用较为广泛的有PyClU,TFFH,BTFFH,CIP和CTDP等。与磷正离子型缩合试剂类似,HOBt和HOAt衍生的脲正离子型缩合试剂参与多肽缩合反应的主要中间体分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。当α-卤代的脲正离子型缩合试剂参与多肽合成时,反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。
6.3 迭氮法应用概述及还原机制
   
一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮,然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小,比活化酯法效率更高,但是,酰基迭氮中间体不稳定,产生的迭氮酸有毒,而且制备步骤繁琐。